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今天我們來探討一下抗體藥物epitope binning 分析在藥物研發中的作用。

Epitope binning 用于描述將一組單克隆抗體分割為基于不同抗原結合區域的 "bin”。這種分組是使用交叉競爭方法, 對抗體與特定抗原的競爭性結合進行表征。如果一個抗體的抗原結合阻止另一個抗體的結合, 那么這兩個抗體就被認為結合在抗原上相似或重疊的表位。反之, 如果抗體與抗原的結合不干擾另一個抗體的結合, 那么它們就被認為結合到不同的、不重疊的表位。為了將抗體分配到同一個”bin”, 必須滿足兩個條件。首先, 在同一個”bin”中的所有抗體都應該阻止彼此結合抗原。其次, 同一個”bin”中的所有抗體在與其他不同”bin”的抗體配對時，具有相似的配對曲線。

在早期藥物開發中, 交叉競爭檢測被用來表征數以百計的抗體克隆, 如雜交瘤上清液、噬菌體裂解物，或者純化后的抗體/片段。由于不同”bin”中的抗體結合不同的抗原表位并顯示不同的功能特征, 所以表位 binning 研究可以增加選擇潛在的有生物活性的先導候選抗體的可能性。交叉競爭分析也用于biosimilar或bio-better的表位確定。

治療性抗體藥物的臨床成功, 跟親和力/動力學, 作用機制, 免疫原性, 及藥代藥動密切相關。一個優秀的抗體候選物需要具有高特異性及對功能表位合適的親和力。然而, 常規的篩選（圖一）將表位確定放在藥物發現過程的晚期。這種篩選方式會導致只有與有限數量的抗原表位結合的抗體被篩選下來， 而有可能丟失掉很多潛在的功能活性的候選物（圖二左）。這將大大局限新藥開發的后續工作，甚至篩選到一些“dead-leads”直接使研發工作胎死腹中，比如：有些新藥可能是已有靶點的再開發。在篩選工作中丟掉過多的表位候選物，在開發的后期很可能會遇到所篩選的表位候選物已經有上市藥，“表位之爭”由此形成，從而造成大量的精力，時間和金錢的浪費。

抗體的表位是一種固有的特性, 目前還不能通過結構生物學和抗體工程來設計一個” paratope”以結合在特定的表位。

基于表位的篩選是指在藥物篩選的早期就介入表位binning，這種篩選方式有利于在早期就識別不同表位的克隆, 從而保持表位多樣性，及減少表位偏倚。通過后期的抗體親和力成熟技術，即使親和力不太高的抗體藥也可以進行成熟，得到達到預期親和力及功能活性的抗體候選物。

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